Chaque année, de nouveaux candidats entrent en développement clinique, chacun exigeant une filière de fabrication qui existait à peine il y a une génération.

Une part importante de ces molécules sont, ou peuvent être, produites par fermentation microbienne. L’évolution est plus discrète que ne le laissent croire les gros titres, mais elle redessine le parcours des protéines oncologiques, de la découverte à la clinique, et détermine quels partenaires de fabrication peuvent réellement l’accompagner. Lorsqu’elle est possible, la production microbienne de ces protéines est tout simplement imbattable.

Pendant des décennies, le système de production par défaut des protéines thérapeutiques fut la culture de cellules de mammifères, typiquement les cellules CHO. Elle demeure indispensable pour les glycoprotéines complexes, dont la fonction repose sur des modifications post-traductionnelles. Mais toutes les protéines oncologiques n’exigent pas une telle complexité. Une portion importante et croissante du portefeuille se compose de molécules pour lesquelles les systèmes d’expression microbiens offrent de réels avantages : développement plus rapide, coût moindre, montée en échelle simplifiée et empreinte de fabrication mieux accordée à l’économie du développement pharmaceutique contemporain.

E. coli, Pichia pastoris, Bacillus et d’autres plateformes de levures modifiées produisent aujourd’hui un large éventail de protéines d’intérêt oncologique. Enzymes thérapeutiques, peptides, fragments d’anticorps, protéines d’échafaudage, constructions de fusion, nombre de ces molécules conviennent mieux aux systèmes microbiens qu’à la culture de cellules de mammifères, sur le plan technique comme sur le plan commercial.

Il ne s’agit pas de remplacer les plateformes mammaliennes, mais d’accorder le système de production à la molécule, plutôt que de contraindre chaque protéine au même cadre de fabrication.

Une protéine thérapeutique appelée à atteindre un jour des patients en oncologie doit franchir des étapes de développement durant lesquelles la science évolue encore, alors même que les normes de production et de réglementation sont déjà élevées. Les seules exigences de pureté peuvent être extrêmes : les patients en oncologie sont immunodéprimés et souvent lourdement traités, de sorte que les protéines résiduelles de cellules hôtes, les endotoxines, les acides nucléiques et les impuretés de procédé doivent être maîtrisés à des niveaux qui dépassent ceux de la plupart des autres catégories thérapeutiques.

Le micro-organisme lui-même doit être caractérisé : stabilité génétique, constance de l’expression, profil de comportement de la cellule hôte, absence d’agents adventices, etc. Des banques cellulaires maîtresses et de travail doivent être établies dans des conditions susceptibles de soutenir les futurs dépôts réglementaires. Il s’agit d’un travail fondateur, souvent sous-estimé jusqu’à ce que les difficultés se manifestent plus tard.

Le procédé de fermentation doit être optimisé pour la molécule visée, même si certaines conditions génériques de plateforme peuvent s’appliquer. Température, stratégie d’induction, profil d’alimentation, oxygénation, chaque paramètre influe sur la qualité du produit. Pour les protéines oncologiques, dont les attributs qualité conditionnent à la fois l’efficacité et l’innocuité, cette optimisation ne peut être reportée à plus tard.

Le traitement en aval doit être développé en gardant à l’esprit le profil du produit fini. Rendements de purification, élimination des impuretés, compatibilité de formulation, chacune de ces décisions se répercute sur l’ensemble du projet. Un schéma de purification efficace à petite échelle peut échouer complètement à l’échelle clinique, et le moment de s’en apercevoir est celui du développement du produit, non celui du transfert technologique vers un fabricant commercial.

Les méthodes analytiques doivent être développées en parallèle. Identité, pureté, activité biologique, stabilité, chacune requiert des méthodes adaptées à la molécule et aptes à soutenir les soumissions cliniques et réglementaires. C’est l’établissement précoce de ces méthodes qui permet au projet d’avancer avec assurance.

Pour les protéines oncologiques qui entrent en développement clinique, la conformité aux cGMP (BPF en vigueur) n’est pas optionnelle : c’est le seuil qui sépare un projet de recherche d’un candidat-médicament. Mais les cGMP des phases précoces n’ont pas le même visage que les BPF à l’échelle commerciale. Tout l’enjeu consiste à maintenir les normes de qualité tout en préservant la souplesse qu’exige le développement précoce.

Travailler dès le départ dans un environnement conforme aux BPF, même à petite échelle, permet de produire un matériel apte à soutenir les études précliniques d’innocuité et les premiers essais cliniques, sans nécessiter de redéveloppement ultérieur. Cela permet aussi d’accumuler la documentation, les données de caractérisation et l’historique de procédé qui seront requis pour les soumissions réglementaires, des années plus tard.

C’est là que le partenaire de fabrication fait une différence structurelle. Une installation conçue pour le travail BPF en amont, dotée de systèmes qualité calibrés pour les réalités du développement plutôt que pour la production commerciale, permet aux programmes oncologiques d’avancer avec rigueur et rapidité à la fois.

LifeLore Pathways a été bâtie pour occuper précisément cet espace. Opérant depuis une installation conforme aux BPF à Montréal, l’organisation se concentre sur le développement microbien en amont, cet entre-deux qui sépare la validation de concept de la maturité industrielle, là où la plupart des programmes thérapeutiques consolident leur valeur ou la perdent silencieusement.

Pour les protéines oncologiques, ce positionnement a son importance. Le travail qui détermine si un candidat deviendra un médicament viable comporte plusieurs étapes : développement de la souche, optimisation du procédé, établissement des méthodes analytiques, production de premiers lots BPF, etc. Bien souvent, cela doit se faire avant que le projet ne soit assez avancé pour attirer des fabricants commerciaux. LifeLore prend en charge cette étape en partenaire dédié, avec la souplesse qu’exige le développement précoce et la rigueur qu’impose la R&D en oncologie.

Le continuum avec Proventus prolonge cette capacité. À mesure que les programmes progressent, la même compréhension scientifique peut se transposer dans la montée en échelle industrielle, la production en volume de fermentation, de l’échelle du laboratoire aux volumes commerciaux, avec les capacités de formulation, d’encapsulation et de finition qu’exigent in fine les protéines thérapeutiques. Les décisions prises tôt chez LifeLore sont éclairées par ce qui sera nécessaire à grande échelle, réduisant ainsi le risque de ruptures de procédé plus tard dans le développement.

Les entreprises qui développent la prochaine génération de protéines oncologiques seront celles qui trouvent les bons partenaires tôt, tant que le projet peut encore être façonné, et tant que la science et la stratégie de fabrication peuvent encore évoluer de concert. Les molécules qui arrivent à l’échelle déjà préparées, attributs qualité caractérisés, procédés validés, méthodes analytiques établies, seront celles qui atteindront le plus vite les patients.

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